Wenn Ihr Immunsystem nicht Amok läuft, liegt es an diesen Zellen 免疫系統沒失控靠的是這些細胞發揮功能

 

一個T細胞正在與癌細胞奮戰。今年的醫學諾貝爾獎頒給了一項新發現：
另種T細胞的形式。©Roger Harris/Science Photo Library RF/Getty Images

諾貝爾醫學獎

Wenn Ihr Immunsystem nicht Amok läuft, liegt es an diesen Zellen 免疫系統沒失控靠的是這些細胞發揮功能

奮起勇戰，但不錯攻自身：醫學諾貝爾獎得主展示了免疫系統如何能做到這一點。這一項發現可能對癌症和異位性皮膚炎的治療大有益處。

作者：Dr.Florian Schumann, Dr.Jakob Simmank 和 Andrea Böhnke

6. Oktober 2025

這其實真是個小奇蹟：人類的免疫系統每天都能成功攻擊像細菌和病毒這樣的外來且危險的物質，卻不會用這股強大的力量來攻擊自身細胞或器官。科學界稱這種現象為「免疫耐受性」。它保護我們人類——至少大多數人——免受糖尿病或多發性硬化症等自體免疫疾病的侵害。

我們對人體如何保護自身並同時自我抑制的理解，主要歸功於日本醫師兼免疫學家坂口志文（Shimon Sakaguchi）、美國免疫學家弗雷德·拉姆斯戴爾（Fred Ramsdell），以及美國分子生物學家瑪麗·布朗科（Mary Brunkow）。他們因發現了一種全新的免疫細胞類型而獲得今年的諾貝爾醫學獎。這項發現的關鍵在於：他們的研究成果可能有助於開發針對自體免疫疾病和癌症的治療方法。

專家在接受《時代週報》採訪時如此表示，這三位獲獎科學家的研究徹底改變了我們對免疫系統的理解。他們也對這位日本學者與兩位美國學者的基礎性發現且獲得最高科學榮譽大爲讚揚。

「如今我們開始意識到他們研究成果的巨大潛力——的確，現在正是表揚這三位科學家的最佳時機。」慕尼黑亥姆霍茲中心（Helmholtz-Zentrum München）的免疫學家Carolin Daniel如此表示。當她在這天早上接起電話時，語氣聽起來就像在討論恐龍一樣：「醫學諾貝爾獎頒給T調節細胞——太酷了，不是嗎？」她所說的TRegs，正是調節性T細胞，也就是讓這三位諾貝爾獎得主聲名大噪的細胞。

尋找能在關鍵時刻抑制免疫系統細胞的漫長探索

免疫系統數十年來一直讓科學家感到困惑：免疫細胞如何能一方面對抗幾乎無窮無盡的病原體，另一方面卻不攻擊自身細胞——儘管這些細胞的表面在某些方面與病毒和細菌非常相似？

T細胞
T細胞是白血球的一種亞型（subspecies）。根據其表面分子，可以將它們分為不同的類型。最為人熟知的包括T輔助細胞，它們能刺激B細胞針對特定病原體產生抗體；以及細胞毒性T細胞，它們能直接攻擊病原體。如今科學界已發現更多的T細胞亞型，其中包括由三位諾貝獎得主所發現的調節性T細胞。

當日本科學家坂口志文開始他的研究時，有一種相關的機制已被發現。這個機制的關鍵在於胸腺（thymus ）——一個位於胸骨後方的小器官，對於兒童和青少年的免疫系統訓練至關重要。在胸腺中，有些免疫細胞會檢查其他經過的免疫細胞——即所謂的T淋巴細胞——是否會攻擊自身蛋白質。檢查結果如果會，這些T細胞就會被淘汰，透過啟動程序性細胞死亡來移除。

然而，這一重要的免疫耐受系統並非毫無缺失。T淋巴細胞經常能逃過胸腺的篩選。長期以來，人們無法理解身體是如何抑制這些免疫細胞的。細胞裏一定存在某些具有抑制作用的類別。

在1990年代，人們提出了一個所謂T抑制細胞可能存在的想法。然而，相關的研究結果相互矛盾，這一理論最終被否定，科學界的興趣也逐漸減弱。只有年輕的日本科學家坂口志文仍持續關注，他當時在名古屋（Nagoya）的一家癌症研究中心工作。

他的研究是建立在西塚泰昭（Yasuaki Nishizuka）的實驗基礎上，西塚是坂口志文所在實驗室的負責人。他曾將小鼠的胸腺切除，並觀察到牠們不久後出現嚴重的自體免疫疾病，免疫系統攻擊卵巢、胃和甲狀腺。在蘇格蘭進行研究的威廉·J·彭海爾（William J. Penhale）也曾有類似發現：出生後被切除胸腺的老鼠會產生針對甲狀腺組織的自體抗體。更重要的是，當這些老鼠接受來自健康動物的淋巴細胞時，其自體免疫性甲狀腺疾病可以被逆轉。

坂口志文開始尋找造成這一現象的原因。在1990年代，他取得了突破性的成果，也因此今天獲得了諾貝爾獎。在一項開創性的研究中，他證明了表面帶有名為CD25分子的T細胞具有關鍵作用（《免疫學期刊Journal of Immunology》：Sakaguchi 等人，1995年）。他發現，沒有胸腺的小鼠只有在被注射含有CD25的T細胞（以及其他類型的T淋巴細胞）時，才不會出現自體免疫反應。

坂口志文後來也為這些細胞命名：調節性T細胞，簡稱TReg。如今我們知道，這些細胞要麼與自體免疫T細胞結合，要麼釋放訊號分子來抑制它們。因此，它們能夠減弱甚至關閉過度的免疫反應。

「坂口志文詳細描述了調節性T細胞的作用機制，還成功找出識別與分離這些細胞的方法，」雷根斯堡（Regensburg）萊布尼茲免疫治療研究所（LIT Leibniz-Instituts für Immuntherapie）科學主任Philipp Beckhove表示。「他獲得諾貝爾獎可說是實至名歸。」他補充道，雷根斯堡的研究團隊多年來一直期待這一刻，如今終於如願，大家都感到非常欣喜。

因為坂口志文是萊布尼茲免疫治療研究所科學顧問委員會的成員，他每年至少會飛往德國南部一次，與當地的同事交流。Philipp Beckhove表示，他認識的坂口是一位謙遜且細心的人，始終對該領域的新進展保持開放態度，也認真看待批評意見。這位日本科學家真正關心的是科學本身與知識的探索，而不在個人名聲或一己之私。

坂口志文的發現起初並未獲得廣泛認可，因為研究顯示也有一些表面帶有CD25蛋白的T細胞並不具備抑制作用。柏林夏里特醫院（Charité）的感染病學專家Leif Erik Sander回憶道，他還記得當時許多研究人員質疑這些細胞的存在及其抑制功能。他們更傾向於認為這些結果是由實驗設計造成的偏差，而不相信這些細胞具有重要的生理作用。

拼圖上少了一塊：老鼠罹患的一種異常疾病

而這正是這段科學成功案例的第二幕開場。主角是另外兩位諾貝爾獎得主——拉姆斯戴爾和布朗科——加上一些瀕死老鼠的突變體，牠們誕生於1940年代美國曼哈頓計劃的一個實驗室，而該計劃的原始目標其實是研發原子彈。

在田納西州的橡樹嶺國家實驗室（Oak Ridge National Laboratory），研究人員當時正在研究放射性輻射對老鼠的影響，並建立了大量的老鼠群。有一天，實驗室人員注意到一種奇怪的突變體：一隻毛髮蓬亂稀疏的老鼠，皮膚多處覆蓋著鱗屑和痂皮，紅腫且發炎。這隻老鼠所屬系列被命名為「scurfy」，意思是「鱗屑狀的」。除了這種外觀，牠還有極度腫大的脾臟和淋巴結。

而且還有一個特點：患有此症狀的雄性老鼠通常早逝，而雌性老鼠則能繼續存活。研究人員由此推斷，導致該疾病的突變在於X染色體上。雌性老鼠擁有兩條X染色體，其中一條仍具有正常的DNA。

直到數十年後的1990年代，研究人員才透過現代技術揭示這些老鼠為何會如此病重甚至死亡：牠們的免疫系統調控失常，開始攻擊自身，更確切地說，是牠們的T細胞攻擊了自身器官。當時人們對此現象的原因仍感到十分困惑。

大海撈針

然而，對兩位科學家而言，scurfy突變似乎是他們研究工作的關鍵。布朗科與拉姆斯戴爾當時在美國華盛頓州的一家生技公司工作，該公司致力於開發治療自體免疫疾病的新藥。他們心想：如果能更深入了解這些疾病的成因，或許就能取得突破。於是他們做出決定：在scurfy老鼠的基因中尋找突變點。問題是，這個突變位於X染色體上，而X染色體上可能有多達1.7億個位置。以今日的技術來說，在如此龐大的DNA序列中找出突變可能只需幾天，但當時布朗科與拉姆斯戴爾卻花了好多年。

在將搜索範圍縮小至五十萬個鹼基對（base pairs）之後，經過多年細緻的搜尋，仍有20個基因可能藏有突變。而果不其然，在最後一個基因中他們找到了答案。這個突變基因此前在任何資料庫中都未曾出現，但它與被稱為Fox基因的特定基因類型有相似之處。這些基因負責協調其他基因的活動，例如在胚胎發育期間的調控，也參與許多身體機能的調節，如免疫反應。這似乎也正是布朗科與拉姆斯戴爾所發現的基因的功能。他們在2001年的一篇研究中將其命名為Foxp3。

另一項關鍵性發現隨之而來：scurfy老鼠的疾病在人類中也有對應的病症。Ipex是一種罕見的X染色體遺傳自體免疫疾病，患病的男嬰若未接受幹細胞移植，可能會死亡。布朗科與拉姆斯戴爾與兒科醫師合作，在《自然遺傳學Nature Genetics》期刊上發表了一篇關鍵性論文，證明在人類中，Foxp3基因的突變——即scurfy老鼠突變基因的對應版本——正是導致男孩罹患Ipex的原因。

這些研究成果促使全球相關的科學家開始思考：這個新發現的基因是否與坂口志文幾年前所發現的調節性T細胞有關——那些曾被部分人質疑是否真實存在的細胞？

結果正是如此：坂口志文很快就成功證明——隨後其他科學家也陸續證實——Foxp3基因對調節性T細胞的正常發育至關重要。這項發現成為免疫系統高度複雜運作中的一把關鍵之鑰。TReg細胞在所謂的「周邊免疫耐受性」中扮演核心角色：它們能防止T細胞攻擊自身組織。不僅如此，它們還有助於在感染被清除後，使免疫反應逐漸平息。因此，這項諾貝爾獎「是對一項重要認知的肯定：我們無法對一切病原體都發動免疫攻擊，有些時候必須學會容忍，才能存活下來」，感染病學專家Sander如此表示。

從癌症治療到移植手術：調節性T細胞的潛在應用

科學家發現，TReg細胞能夠協調這個複雜的免疫系統運作，這項認知也可能可以用於治療病患。例如在自體免疫疾病和過敏反應中，研究人員嘗試透過增加調節性T細胞的數量或提升其功能，來抑制錯誤的免疫反應。目前這一方法正被應用於氣喘、異位性皮膚炎以及腸道炎症等疾病的研究中。科學家也在探討是否可以透過擴增或精準改造TReg細胞，使免疫系統在器官移植後不再排斥新器官，而是能夠容忍它。

然而，有時調節性T細胞過多也會成為問題。例如某些腫瘤會建立一種TReg細胞的「防護牆」，以抵禦免疫系統的攻擊。針對這種情況，研究人員正努力破壞這道防線，使癌細胞重新暴露在身體的免疫防禦之下。

根據諾貝爾獎委員會的資料（PDF檔案），目前全球已有超過200項臨床研究正在進行，目的是將TReg細胞應用於治療領域。感染病學專家Sander表示，這些研究雖然前景可期，但距離實際臨床應用仍有一段距離。他認為，這項諾貝爾獎更像是對那些深刻改變我們對免疫系統理解的基礎研究的肯定與獎勵。

儘管如此，從事TReg細胞研究的科學家們仍感興奮異常。對慕尼黑亥姆霍茲研究所（Helmholtz-Institut）的Carolin Daniel而言，三位諾貝爾獎得主的研究如今獲得表揚，是個完美的時機。她說：「因為我們越來越了解調節性T細胞在疾病形成中的角色，以及當我們有策略地調控這些細胞時能達成什麼目標。」她希望這項榮譽能推動免疫療法的進一步發展。「所以我們部門的每個人都興奮極了。」